Hematologie a onkologie

E. Pařízková

Katedra pediatrie LF

Dětská klinika FN

Dětská onkologie - úvod

p 12 běžných malignit v dětském věku

p Malignita je nejčajstější příčina smrtí mezi 1. až 16. rokem

p 1 milion nových malignit v USA u dětí za rok

p Multidisciplinární tým, dětská onkologická centra

p Rozdíl mezi malignitami u dospělých a dětí:

n Dospěí – malignity solidních orgánů (plice, střevo …)

n Dětí – leukemie, mozkové tumory

Dětská onkologie - úvod

p Roční incidence: 12 : 100 000, lehká převaha hochů

p Kojenci a časné dětství – leukémie a embryonální tumory: neuroblastom, Willmsův tumor, retinoblastom, hepatom

p Adolescenti: Hodgkinův lymfom, gonadální malignity, kostní tumory

p Novorozenci: neuroblastom, kongenitální leukémie, mezoblastový nefrom, teratom

p Vlivy prostředí, genové nebo chromozomální defekty, neurokutánní nebo imunodeficitní syndromy, familiární nebo dědičné podmínky

Běžné dětské malignity

                                                % z celkových malignit

p Leukemie                                                    34

p CNS tumory                                                19

p Lymfomy                                                    11

p Neuroblastomy                                            8       

p Sarkomy                                                     7

p Willmsův tumor                                            6

p Kostní tumory                                             4

p Retinoblastom                                             3

p Ostatní tumor                                             8

p Ostatní tumory:  hepatální, ovariální, testikulární, endokrinní, melanomy, teratomy

Leukémie u dětí

p Nejčajstější tumory u dětí – (80% leukémií + lymfomů)

p ALL – 75 %

p AML – 15 – 20 %

p ANLL – 5 – 10 %

p Blok v diferenciaci buněk, neschopnost progrese k zralým formám

p Etiologie nejasná (viry, chromozomální aberace, záření, chemoterapeutika)

Akutní lymfatická leukémie

p Forma disseminovaného tumoru, který kompletně odpovídá na chemoterapii a záření

p Častější u chlapců, u IDS, u chromozomálních aberací

p Vrchol výskytu ve 4 letech

p Zvyšující se výskyt u kojenců

p Subklasifikace podle imunologických, morfologických a cytogenetických znaků na blastech a podle klinické prezentace

Ø early pre-B lymfo                 67 %

Ø pre-B lymfo                          18 %

Ø T lymfo                                 14 %

Ø B lymfo                                  2 %       

p Exprese CALLA – CD 10

p Kostní dřeň → periferní krev → infiltrace jater, sleziny, uzlin

p Klinické projevy:

n teplota, bledost, únavnost, nechutenství,

n bolesti končetin, kloubů, krvácení - petechie nebo ekchymózy

n anémie, neutropenie, trombocytopenie

n infiltrace tkání

n chlorom = infiltrace kůže a podkoží blasty (lehce nazenalé zbarvení)

Akutní lymfatická leukémie

p Diagnóza:

n kostní dřeň: nezralé buňky, RTG hrudníku – zvětšení thymu

n lumbální punkce: blasty

n KO: leukocytóza nebo leukopenie nebo normální KO

n diferenciální obraz: reaktivní eozinofilie

n monoklonální protilátky: imunocytologické znaky

n chromozomální vyšetření: genotyp leukemických blastů – delece, translokace, přestavby, počty chromosomů

p Prognóza:

n příznivá u standardního rizika 80-90 % dlouhodobých remisí

n vysoké riziko:

p věk méně než 2 roky nebo více než 10 let

p leuko více než 50 tis.

p výrazná hepatosplenomegalie

p postižení CNS při diagnóze

p zvětšení thymu

p počet destiček méně než 100 tis.

p vysoké LDH

p lymfoblasty L2 a L3

p snížení glukokortikoidních receptorů

p B typ, T typ

p chlapci horší než dívky

Akutní lymfatická leukémie

p Průběh:

n Remise (v kostní dření nejsou blasty) do 4-6 týdnů

n Relaps (KD, CNS, testes, nebo jiné místo)

p Terapie:

n trvá 2 roky     

n 8 měsíční itenzívní léčba: 1+2

n Indukce remise (4 týdny):

p Vincristine i.v. á/týden, Cerubidin i.v., Prednison p.o. denně, L-Asparagináza

p + konsolidace

n CNS profylaxe:

p intrathekálně metotrexát (MTX)nebo intrathekálně MTX a Ara–C nebo MTX, Ara–C + ozáření kraniální u vysokého rizika – prevence leukemické infiltrace mozku

n Udržovací léčba: 2 – 3 roky nebo „udržovací remise“

p 6–Merkaptoputin, MTX každý týden případně intenzifikace: Vincristine po 8 týdnech, Prednison 28 dní každých 16 týdnů   event. Adriamycin

Akutní lymfatická leukémie

p Léčba relapsů: (u 20% dětí)

n transplantace kostní dřeně

n reindukce intenzívní chemoterapií

p Při indukci zajistit hydrataci, léčit hyperurikémií, prevence renálních komplikací užïtím Allopurinolu (Milurit)

p Riziko

n neutropenie → infekce, katetrové sepse, tyflitidy

n trombocytopenie → krvácení

p Léčba dle protokolů BFM – 1995

p Dlouhodobě prevetivně Biseptol, při infekcích širokospektré AB, transfuze ery masy, trombocytární koncentráty

p Očkování za 6 měsíců po skončení léčby

Akutní myeloidní leukémie

p Častěji ve stáří méně než 3 roky, více než 10 let a v dospělosti

p Léčba dle protokolu BFM – 93

p Častěji indikace k transplantaci kostní dřeně

p Chemoterapie intenzivnější

p Relapsy u 50 % dětí

p Prognóza: 30 – 40 % pacientů se daří vyléčit, Glivec (imanitib mesylát) ?

ANLL - neurčená

p Příznaky krátce, méně než 6 týdnů u 50 % dětí

p Únavnost a rekurentní infekce

p Bledost, zvracení, krvácení, bolesti v kostech

p GIT obtíže

p Hepatosplenomegalie u 60 %

p Lymfadenopatie u 20 %

p Bolesti v kloubech

p Leuko – variabilní

p Chromozomální abnormality

p Přežití –  30 – 40 %

Chronická myeloidní leukémie

p Myeloproliferativní onemocnění u dětí starších 10 let

p U 90% případů – Philadephia chromosome (translokace 9/22)

p Klinický průběh:

n fáze chronická (splenomegalie, únava, subfebrilie, cca 3 roky)

n fáze akcelerace (leukocytóza 250 x 10⁹/l)

p myeloidní buňky

n blastický zvrat, myelocyty, anémie

p Terapie:

n hydroxyurea a interferon alfa

n allogenní transplantace kostní dřeně

n imanitib mesylát – Glivec

n zatím se vyléčí 50% dětí, výsledky s Glivecem slibné

Myelodysplastický syndrom

p Neefektivní hematopoéza

p Periferní pancytopenie

p Hypocelulární kostní dřeň s přechodem do AML

p Monozomie 7 chromozomu

p Nejčastější typ: myelomonocytová leukémie do 4 let věku

p Současně anémie a trombocytopenie

p Prognóza nepříznivá

p Chemoterapie neúčinná

Non-hodgkinský lymfom

p Lymfómy

n 1/3 tumorů u dětí

n Hodgkinův lymfom (HL)

n Non-Hodgkinský lymfom (NHL)

p NHL

p Heterogenní skupina solidních tumorů lymfatických uzlin

p 3x častější u chlapců než u děvčat

p Vrchol výskytu mezi 7 – 11 lety

p Liší se od HL u dospělých:

n difúzní, vysoce maligní, velmi agresivní, vykazující malou diferenciaci, tendenci k extranodální infiltraci, infiltraci mening. kostní dřeně → leukemický zvrat

n polovina případů NHL jsou T-lymfocytárního původu ve srovnání s 5 % u dospělých

n často ve spojení s kongenitálními nebo získanými IDS, s chronickou imunní stimulací, s autoimunními onemocněními, s EBV indukovaným lymfoproliferativním syndromem (s B lymfotypem)

n AIDS asociovaný s B lymfocytárními NHL

Klasifikace NHL – podle histopatologického typu

p Lymfoblastický         T lymfo              30-50 %

p Histiocytární            B lymfo              14-20 %

     (velké buňky)                      nebo non B non T

p Nediferencovaný       B lymfo              12-20 %

     (malé buňky)

p Burkitt

   Pleomorfní               B lymfo              15-20 %

Non-hodgkinský lymfom

p Klinická manifestace

n nitrobřišní uzliny: intersinální obstrukce, intususcepce, zvracení, ileus, ascites

n mediastinální uzliny: obstrukce dýchacích cest, syndrom horní duté žíly, kašel, dysfagie, pleurální efuse

n nebolestivá krční lymfadenopatie, supraklavikulárně, v axile

n postižení CNS: meningreální syndrom, IK hypertenze

n celkové příznaky: teploty, hubnutí, noční poty, nechutenství, únava, bolesti v kostech, svalech

Non-hodgkinský lymfom

p Stádia:

n lokalizovaná forma na jedné straně s výtečnou prognózou

n disseminovaná forma s horší prognózou

n tendence k disseminaci do CNS, KD

p Vyšetření:

n KO, KD,  RTG hrudníku, lumbální punkce, izotop. kostní scan, vyhodnocení renálních a hepatálních funkcí, CT, UZ

p Léčba:

n systémové onemocnění u 80 % dětí s NHL

n indukční terapie vede k remisi u 90 % dětí,

n chemoterapie 6 cyklů – 6 měsíců + ozáření

n CNS profylaxe je nutná

Hodgkinova choroba

p Podobná jako u dospělých

p Incidence ve věku 15 – 30 let a nad 50 let

p Zřídka pod 10 let, 3x častější u chlapců

p Velmi dobrá prognóza

p Etiologie neznámá ( vztah k zoonózám, rodinný výskyt)

p Klinická manifestace:

n nebolestivé zvětšení lymfatických uzlin, často 2 oblastí, obvykle supraklavikulární a cervikální, zvětšení medistinálních uzlin, teploty, noční poty, svědění, leukocytóza s eosinofilií, FW, Cu v séru  zvýšené, splenomegalie, hepatomegalie, únava, váhový úbytek

Hodgkinova choroba

p Vyloučení infekce: toxoplasma, cryptococus, VZV

p Histopatologické subtypy:  Reedové–Sternbergovy buňky (RS buňky)

p 1. predominance lymfocytů                10 – 20 %

nejpříznivější

p 2. nodulární skleróza                40 – 60 %

p 3. smíšená buněčnatost            20 – 40 %

nejčastější

p 4. s deplecí lymfocytů               1 – 10 %

nejnepříznivější

Hodgkinova choroba

p Stádia HL

p I.   postižení uzlin jednoho regionu nebo jednoho extralymfatického orgánu

p II.  postižení dvou nebo více regionu uzlin na téže straně bránice

p III. postižení lymfatických uzlin na obou stranách bránice

p IV. disseminovaná nebo difuzní forma

p A – bez teploty

p B – s teplotou + ztráty na váze

p Vyšetření:

p KO, FW, sérové Cu, testy jatern a renální funkce, lymfoanglografie, CT, KD, extirpace uzliny, galiový scan

Hodgkinova choroba

p Diferenciální diagnóza:

n infekční mononukleóza, TBC, AIDS, toxoplasmóza, atypická mykobakteria

p Léčba:

n s adekvátní léčbou přežívá 80 – 90 % pacientů více než 5 let

n 2 cykly ozáření + 6 cyklů cytostatické léčby: střídá se

n COPP/ABVD/ozáření/COPP, ABVD/ozáření/COPP,ABV

n COPP(cyklofosfamid, vinkristin, procarbazin, prednison)

n MOPP (vincristine, prednison, prokarbasin, nitrogen mustard)

n ozáření – vždy na oblast uzlin

n ABVD (andriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbasine)

p Komplikace:

n pneumokokové a hemofilové sepse z chronické IDS

n růstová retardace, restriktivní plicní onemocnění po ozáření, dysfunkce štítné žlázy, ovárií, testes

p Prognóza pro 3. stádium–75% přežívá,  pro 4. stádium–50%

Anémie u dětí

p Prohormon Erytropoetinu – v epiteliálních buňkách glomerulů → aktivace sérovým faktorem → erytropoetin → indukce diferenciace kmenových buněk v erytrocytární řadu

p K syntéze erytrocytů nutné aminokyseliny, stopové prvky (Fe), určité vitamíny (B12, B6,  kyselina folová)

p Hb – vazba a uvolnění kyslíku

p HbA – adultního typu (alfa + beta řetězce) – při narození 30 %

p HbE – embryonálního typu

p HbF – fetální hemoglobin (alfa + gama řetězce) v 6 měsících gravidity – 90 %, po narození syntéza klesá, po 3 měsících 15 %, po 1 roce méně než 5 % z celkového hemoglobinu, zvýšení HbF u beta thalassemie, hemolytické nebo aplastické anémie, u některých leukémií

Anémie

p Redukce objemu erytrocytů, snížení koncentrace hemoglobinu, snížení počtu erytrocytů

p Hb méně než 70 – 80 g/l: bledost sliznic a kůže, tachykardie, zvýšený srdeční výdej, únavnost

p Indikace k transfuzi krve:

n Hb méně než 70 g/l, hematokrit méně než 20

n Množství cirkulující krve:

p Novorozenci – 12  % hmotnosti

p Kojenec a starší dítě – 10 % hmotnosti

Anémie

p Aktivní hemopoetická tkáň – červená kostní dřeň

n během dětství náhrada tukovou tkání v dlouhých kostech

n aktivní krvetvorba u starších dětí a dospělých:

n žebra, sternum, obratle, pánevni kosti, lopatky, klavikula,

n lebeční kosti

p Těžký hematologický stress vede k aktivaci žluté kostní dřeně

p Klasifikace anémií:

p Primárně nedostatečná produkce erytrocytů nebo hemoglobinu

n snížení počtu prekursorů v kostní dřeni kongenitální

p nebo získaná

n snížení produkce erytrocytů vzdor normálním prekurzorům

n infekce, zánět, malignita, chronické renální onemocnění,

p kongenitální dyserytropoetická anémie

n deficit specifických faktorů

n megaloblastická – deficit kyseliny folové, B 12

n mikrocytární anémie – deficit železa, B 6, Cu

n otravy olovem, thalassemie

Anémie

p Hemolytické anémie

p Retikulocyty 50 – 100 %

p Vnitřní abnormality erytrocytů

n strukturální defekty – sférocytoza, eliptocytoza, paroxysmální noční hemoglobinurie

n enzymatické defekty – např. deficience glukozo-6-fosfát dehydrogenázy

n defekty v syntéze hemoglobinů – hemoglobinopatie (Hb – S, C, D, E)

p Extracelulární abnormality

n imunologické poruchy

p pasivně přenesené protilátky (Rh, ABO izoimunizace)

p aktivní tvorba protilátek

p autoimunní hemolytická anémie SLE, lymfom

n neimunologické poruchy

p léky, chemikálie – toxicita

p infekce – malárie, klostridie

p Posthemorrhagické anémie

p Retikulocyty 30 – 50 %

Jiná klasifikace anémií

p Mikrocytární anémie

n defektní syntéza hemu:

p deficit Fe, nutrice, chron. krevní ztráty, chron. zánět

p sideroblastická anémie – otrava Pb, deficit B 6

n defektní systéza globinu:

p klasifická thalassemie

p hemoglobinopatie thalassemické (E, lepore, Const. Spring)

p Makrocytární anémie

n s megaloblastickou kostní dření:

p deficit B 12, kys. folové, dědičná orotická acidurie

n bez megaloblastické kostní dřeně:

p jaterní onemocnění, hypothyreoza,

p nedostatečnost kostní dřeně – aplast. anémie, myelodysplasie, Fanconiho anémie, Diamond – Blackfanova anémie                                                   

Jiná klasifikace anémií

p Normocytární anémie

n hemolytické stavy

p (protilátkami zprostředkované, mikroangiopatické, způsobené toxiny, infekčním agents, hypersplenismus)

p hereditární sférocytóza, eliptocytóza, paroxyzmální noční hemoglobinurie, hemoglobiopatie, enzymopatie                

n krvácivé stavy (akutní nebo subakutní)

n hypoprodukční poruchy

p čistá aplázie erytrocytárních krevních buněk (léky indukovaná, chronické renální onemocnění)

p pancytopenie

Kongenitální hypoplastická anémie

p Diamond – Blackfanův syndrom – vzácně

n chybí prekursoty erytrocytů, erytropoetin v séru zvýšen, v moči zvýšen, snížení ADA

n poměr dívky, chlapci 1:1

p Příznaky:

n 1. dny po narození – bledost

n 2.– 6. měsíc   - prohlubující se anémie, kardiální dekompenzace, někdy  další anomálie, zvýšení HbF, snížení retikulocytů, kostní dřen – snížení prekurzorů

n splenomegalie – hypersplenismus – útlum kostní dřeně - opoždění v růstu, později diabetes mellitus

p Prognóza: vážná – úmrtí ve 2. dekádě (chronická kardiální dekompenzace)

p Terapie: kortikoidy, transfúze krve (100 i více) – hemosideróza, cyklosporin

p Získaná aplastická anémie

n chroramfenikol nebo viry – inhibice erytropoézy

n podobně thymomy, imunosupresiva

Fanconiho syndrom

p Aplastická pancytopenie – AR dědičnost

p Kongenitální anomálie: mikrocefalie, mikrophathalmie, absence rádií, absence palců, malý vzrůst, hyperpigmentace kůže, anomálie srdce, ledvin

p Aplázie kostní dřeně – výskyt ve stáří 1 1/2  roku – 22 let

p Terapie: testosteron, syntetické androgeny, transplantace kostní dřeně

Hemolytické anémie

p Zkrácení života erytrocytů ze 120 na 60 dní

p Rozlišení z přežívání erytrocytů značených Cr 51

p Snížená rezistence vůči hypotonickým roztokům NaCl

n Hemolýza začíná už při 0,52 % NaCl a je úplná při 0,38 %

p Dědičnost

p Klinické příznaky:

n icterus, splenomegalie

n hemolytické krize: teploty, bolesti břicha, zvracení, narůstající žloutenka, snížený počet erytrocytů, zpomalení růstu

p Terapie:

n krevní transfuse, event. splenektomie

Hemolytické anémie

p Autoimunní získané hemolytické anémie

p Většina idiopatická

p Zkrácené přežívání erytrocytů způsobeno protilátkami

p Zaměřenými proti vlastním erytrocytům:

n tepelné, chladové (15 C, 37 C)

n inkompletní, kompletní

n aglutininy nebo hemolyziny

n autoprotilátky v IgG a IgM

n většina idiopatických AHA, měnší část navazuje na infekce, leukemie, tumory, kolagenozy

p Terapie:

n Prednison 2 mg/kg/den

n nereaguje-li pak Immuran – Azathioprin – 1-2 mg/kg/den

n splenektomie

p Příznaky:

n únavnost, spavost, nechutenství, zvracení, bolesti hlavy, bolesti břicha, zvětšení jater, sleziny, ikterus

Hypochromní anémie

p Nejčastější typ anémie

p Potřeba Fe u dětí:

n 1. rok             -        1 mg/kg

n 2.–3. rok         -        0,5 mg/kg

n 6.–15. rok        -        0,25 mg/kg

n v pubertě        -        2 mg/kg

p Obsah železa:  1 žloutek – 1 mg

                        1 l kravského mléka – 0,5 mg

                        1 l ženského mléka – 1 mg

p V lidském těle:

n 65% veškerého Fe v hemoglobinu, 3% v myoglobinu, malá část v enzymech

n 30% Fe trasportní, skladové, nefukční

n nosičem je glykoprotein, betaglobulin, transferin

n z místa vstřebání do kostní dřeně, kde je skladováno

Hypochromní anémie

p Normální hladiny sérového Fe u dospělých je 12 – 27 mmol/l

p Celková vazebná kapacita Fe je 45 – 72 mmol/l

p U novorozence hodnota sérového Fe vyšší, později klesá

p Hladina plazmatického Fe je snížena:

n nedostatečný přívod a vstřebávání Fe/nedostatek HCl v žaludku, zánětlivá onemocnění GITu

n při zvýšené spotřebě Fe (těhotenství, dospívání)

n při zvýšené erytropoéze (po ztrátách krve, akutních nebo chronických infekcích, urychlení růstu)

n při léčbě perniciozní anémie

Hypochromní anémie

p Hladina plazmatického Fe je zvýšena:

n primární hemosideróza (nadměrné zásoby Fe)

n sekundární hemosideróza (po mnohočetných TK)

n při snížené erytropoéze (u hypo- a aplastických anémií)

n při poškození jaterního parenchymu (akutní hepatitida)

p Potřeba Fe v prvních 4 – 6 měsících je kryta ze zásob, dále kryta potravou

p Vstřebává se pouze 7 – 8% Fe obsaženého v potravě

p Vstřebávání podporuje C vit., bílkoviny, cukry

p Vstřebávání snižují fosfáty, oxaláty, fytáty, karbonáty

Hypochromní anémie

p Zdroj Fe:

n maso, vnitřnosti, ryby (současně vysoký obsah bílkovin)

n mléko a sýry nejsou vhodným zdrojem Fe

n z mateřského mléka se vstřebává 50%, z kravského mléka 10%

p Mechanizmy vedoucí k nedostatku Fe:

n nedostatečné zásoby v těle (nedonošenost, dvojčata, po perinatálních ztrátách krve)

n nedostatek Fe v potravě (u kojenců)

n poruchy v resorpci Fe (nedostatek HCl v žaludku, zánětlivá onemocnění GITu, MS)

n zvýšené nároky na Fe (rychlý růst, infekce)

n poruchy přenosu Fe (hypotransferinemie)

n úbytek zásob Fe → úbytek funkčního Fe → vázne syntéza hemu v ery → hypochromní mikrocytární anémie → retikulocytóza, hladina plazmatického Fe nízká, vzrůstá vnímavost k infekcím v důsledku snížení enzymů obsahujících Fe, které se podílejí na buněčné imunitě (laktoferin…)

Hypochromní anémie

p Terapie nedostatku Fe:

n perorální forma (Ferronat tbl., Actiferin gtt., Tardyferon)

p u kojenců a malých dětí 5 mg Fe = 15mg Fe soli/kg/den

p obvyklá terapeutická dávka 3-6 mg/den, po jídle, v ovocné šťávě

p léčba dlouhodobá 6 týdnů – 3 měsíce

p vysazení až měsíc po normalizaci KO

n parenteriální podávání Fe

p jen při nesnášenlivosti Fe p.o. při onemocnění GITu

n transfúze ery masy

p hrozí-li kardiopulmonální insuficience

Hypochromní anémie

p Intoxikace Fe

p Příznaky:

n zvracení, průjem, dehydratace, šok, koma

n výplach žaludku a Desferal 5-12 g rozpuštěného v destilované vodě

Makrocytární anémie

p Deficit kyseliny folové:

p těžká anorexie

p snížená absorpce u malabsorpčního syndromu (Crohnova choroba), snížení hmotnosti, dráždivost

p zvýšená potřeba v těhotenství a při maligním onemocnění

p abnormální metabolismus kyseliny folové

p po antikonvulzívech: fenytoin, fenobarbital

p Laboratorní známky: snížení kyseliny folové v séru

p Terapie: 5 – 10 mg kyseliny folové p.o.

Makrocytární anémie

p Deficit B 12

p u dětí kojených – matek vegetariánek

p selektivní nebo generalizovaný absorpční problém (B 12 – v terminálním ileu)

p snížení produkce Intrinsic factoru

p snížení transkobalaminu 2 – specifický transportní protein

p Klinické příznaky:

n Průjmy, ztráty na váze, subakutní degenerace míchy

p Diagnóza:

n Schillingův test – snížení B 12 v séru

p Terapie:

n B12 – 1000 gama i.m. úvodní dávka, pak 100 gama/měsíc udržovací dávka

Thalassemie

p Hereditární hemolytická anémie

p Charakterizovaná sníženou nebo nepřítomnou syntézou jednoho nebo více globinových podjednotek v hemoglobinované molekule

p Alfa thalassemie – redukce syntézy alfa řetězců – genové delece

p Beta thalassemie – redukce syntézy beta řetězců – defektní transkripce RNA kolem Středozemního moře

p Klinika:

p Těžká hemolytická anémie se zřetelnou hepatosplenomegalií, hyperplázie kostní dřeně, snížení retikulocytů

p Terapie:

p Transfúze ery masy, splenektomie