Dětská imunologie
Eva Pařízková, Pavel Rozsíval, Dětská klinika FN HK, Katedra pediatrie LF
Leukocyty – fyziologie a patologie
Normální počty leukocytů
|
Věk |
Leuko |
Neutro |
Lymfo |
Eo |
Mono |
|
Pupečník. krev |
18000 |
61 |
31 |
2 |
6 |
|
2 týdny |
12000 (5-21 tis.) |
40 |
48 |
3 |
9 |
|
3 měsíce |
12000 |
30 |
63 |
2 |
5 |
|
6 měs. - 6 let |
10000 (6-15 tis.) |
45 |
48 |
2 |
5 |
|
7-12 let |
8000 (4,5 – 13,5 tis.) |
55 |
38 |
2 |
5 |
|
Dospělí |
7500 |
55 |
35 |
3 |
7 |
Leukocyty
l Rezistence k infekci
l Celkový počet + difereciální počet
– Granulocyty: neutrofily, eosinofily, basofily
– Lymfocyty
– Monocyty
l Leuko 40 000 a více → leukemoidní reakce (vyplavení mladých buněk)
– infekce, intoxikace, leukémie …
– vyšetření kostní dřeně
Imunodeficience
l Primární x sekundární
l Specifická x nespecifická imunita
l Humorální x buněčná x kombinované poruchy
l PID – popsáno asi 100 poruch
l Problematika často nemocného dítěte (mikrolekce)
Primární imunodeficity
Imunodeficitní pacient
l I. léčba a prevence infekcí
– antimikrobiální léčba (včasná, razantní a dostatečně dlouhá)
– antimikrobiální chemoprofylaxe (dlouhodobě udržovací dávka, cotrimoxazol, trimetoprim)
– sanace infekčních fokusů (AV, granulomy, chronická periondontitida, nevitální dočasný chrup)
l II. léčba substituční:
– IVIG (protilátkové a kombinované deficity)
– ozářené krevní deriváty
l III. transplantace kmenových buněk krvetvorby (SCID…)
l IV. genová terapie (ADA-SCID, X-SCID, CGD)
Leukocytóza
l Infekce bakteriální, virové, neinfekční procesy
l Eozinofilní leukemoid – 50-80% eozinofilů v diferenciálním obraze
l Parazitární infekce, hypereozinofílie
Leukopenie
l < 3,5 x 109/l
l Neutropenie < 1500 (<1000 u dětí do 2 let), agranulocytóza < 500/mm3
l Neutropenie
– Zvýšená vnímavost k infekcím, epizody bakteriémie
– Faryngitidy, gingivitidy, lymfadenitidy, abscesy, enteritidy, pneumonie
l Lymfopenie < 1,5 x 109/l
Neutropenie
l Kongenitální neutropenie:
– Retikulární dysgeneze (SCID), těžká neutropenie, lymfopenie, aplázie thymu a hypogamaglobulinémie
– Těžká kongenitální neutropenie = Kostmannův syndrom
Kostmannův syndrom
l AR dědičnost, monocytóza až 50%, eosinofilie, často fatální v kojeneckém věku, nedetekovatelná hladina G-CSF,
l Těžké infekce – už během 1. měsíce života
l V kostní dřeni snížený počet zralejších granulocytů
l Terapie: razantní léčba infekcí antibiotiky, G-CSF (Neupogen), transplantace kostní dřeně
Cyklická neutropenie
l AR nebo AD dědičnost nebo sporadický výskyt, zkrácený život neutrofilů (6-7 h)
l Cyklus asi 21 dní (14 – 30 dní), trvání neutropenie 4 – 6 dní (současně monocytóza, eosinofílie)
l Klinické projevy ve fázi neutropenie: stomatitidy, ulcerace v dutině ústní, faryngitídy, lymfadenopatie, teploty, kožní infekce, bolesti v kostech
l Kostní dřen: hypoplázie bílé řady, porucha maturace prekurzorů
l Terapie: G-CSF nebo jiný růstový faktor, protizánětlivá léčba v období infekcí
l V období puberty úprava
Shwachmannův syndrom
l Pankreatická insuficience a neutropenie spojená s dysfunkcí kostní dřeně
l Porucha chemotaxe neutrofilů
l Malabsorpce, ekzém, malý vzrůst, zvýšená vnímavost k infekcím
l Kostní dřeň: snížení růstové aktivity (tvorba kolonií a clusterů)
l Terapie: G-CSF, další růstové granulocytární faktory
Získané neutropenie
l Izoimunní neutropenie
– ~ 3% novorozenců
– Transplacentární přenos mateřských protilátek
– Neutropenie, monocytóza, eosinofilie
– Léčba IVIG, infekce antibiotiky
l Autoimunní neutropenie
– Ve stáří 5 – 24 měsíců
– Vymizí za 6 měsíců až 4 roky
– Léčba: G-CSF, IVIG nebo kortikoidy
– Časná manifestace SLE nebo JIA, ANCA protilátky !
l Léky indukovaná neutropenie
– Cytostatika, záření, chromfenikol, sulfonamidy, fenytoin, ampicilin (vysoké dávky, dlouhodobě)
l Neutropenie při stresu novorozenců (septický stav)
l Benigní kongenitální neutropenie
– AD dědičnost, sporadický výskyt, v kostní dřeni normální nález
– Zvýšená frekvence lehčích infekcí, ve věku 6 měsíců až 3 let, často po virové infekci
– Ve školním věku úprava
Porucha funkce neutrofilů
l Chronická granulomatózní choroba
– X-vázaná (nejčastější) / AR
– Abscedující lymfadenitidy, pneumonie, osteomyelitidy
– Anémie + hepatosplenomegalie
– Porucha nitrobuněčného zabíjení
– Léčba: razantní léčba infekcí antibiotiky, profylaxe infekcí (kotrimoxazol), IFNγ, transplantace kostní dřeně, genová terapie !
l LAD syndrom (I – II – III)
– Porucha adhezivity, chybí receptory (CD18, CD15s, ?) nebo nitrobuněčné molekuly
– Omfalitida, abscesy, pneumonie, otitidy, gingivitidy, leukocytóza
– Léčba: atb, transplantace kostní dřeně
l Chediakův-Higashiho syndrom
– Velká granula v cytoplasmě leukocytů, AR dědičnost
– Rekurentní pyogenní infekce, parciální okulokutánní albinizmus, progresívní neuropatie
– Léčba: antibiotika, transplantace kostní dřeně
Protilátkové deficience
l Primární x sekundární
l Primární – způsobeny poruchou B, ale i T-lymfocytů, nezralost
l Sekundární – polékové (kortikoidy), ztráty (GIT), CVID (?)
l Kompletní chybění – agamaglobulinémie
l Částečné chybění – hypogamaglobulinémie
Tranzientní hypogamaglobulinémie v dětském věku
l = snížení hladiny IgG pod hranici normy pro daný věk
l Zvýšená nemocnost většinou respiračními infekcemi nebo náhodný nález
l Asymptomatická (bez zvýšené nemocnosti) – pouze sledování / substituce při hrubém poklesu
l Symptomatická – substituční léčba IVIG
l Etiologie: pomalejší vyzrávání imunity ?
l Vyšetření: celkové IgG, A, M, hladiny podtříd IgG, hladiny specifických protilátek (očkování – tetanus, pertuse, HiB), KO+dif, příp. základní panel buněčné imunity
l Terapie: IVIG 400 mg/kg, SCIG, chemoprofylaxe kotrimoxazolem
l Prognóza: většinou spontánní úprava
Deficit podtříd IgG
l IgG 1-4, rozdílné role – IgG1 – proteinové antigeny, IgG2 – polysacharidové antigeny…
l Deficit jedné nebo více podtříd i při normální celkové hladině
l Projevy: např. častá nemocnost opouzdřenými baktériemi (HiB, pneumokok) – IgG2, někdy dáván do souvislosti s alergií, astmatem, nespecifickými střevními záněty…
l Etiologie: ?, klonální anergie ?
l Vyšetření: viz výše
l Terapie: bez léčby, očkování polysacharidovými konjugovanými vakcínami, substituce Ig
l Prognóza: dobrá, většinou spontánní úprava
Agamaglobulinémie
l Primární porucha B-lymfocytů
l Součást obrazu SCID
l B-lymfocyty: BTK (XLA – Brutonova nemoc), CD79a (IgH), BLNK, Igm, λ14.4 (surrogate light chain) ® blok ve vývoji B-lymfocytů
l Agamaglogbulinémie/hypogamaglobulinémie („leaky“ fenotyp)
l Vyšetření: KO+dif, Ig, buněčná imunita – rozšířený panel, stimulace, autoprotilátky, kostní dřeň, aktivita BTK, genetické vyšetření
l Léčba: substituce Ig – IVIG, SCIG tak, aby hladina IgG neklesala pod 5 g/l, lépe okolo 7 g/l, transplantace kostní dřeně s mírným preconditioningem ® chiméra T/B lymfo ?, genová terapie zatím ne
l Cave: „sterilní“ artritidy – Chlamydie, echovirové encefalitidy, bronchiektázie
l Prognóza: většinou dobrá kvalita života při substituci
Hyper-IgM syndrom
l Hypogamaglobulinémie G s normální/zvýšenou hladinou IgM
l Porucha na úrovni T nebo B lymfocytů – skupina chorob s geneticky definovaným podkladem poruch v signalizační cestě CD40L – CD40 – class switch rekombinace + somatická hypermutace (se zapojením molekul jako AID, UNG)
l Při poruše T-lymfocytů (CD40L deficience) také zvýšená citlivost k mykobakteriálním infekcím ← CD40L zapojena také do stimulace makrofágů a IL-12 – INFγ cesty
l U některých typů obrovská germinální centra v mízních uzlinách
l U některých typů zvýšená frekvence autoimunit
l Vyšetření: KO+dif, třídy a podtřídy protilátek, specifické protilátky, rozšířený panel buněčné imunity, stimulace, burst test, genetická vyšetření
l Léčba: substituce Ig IVIG/SCIG, chemoprofylaxe, transplantace kostní dřeně při nezvladatelném průběhu, genová terapie zatím neúspěšná
l Prognóza: většinou dobrá kvalita života při substituci
CVID
l Common variable immune deficiency = běžný variabilní imundeficit
l = deficit jedné nebo více tříd imunoglobulínů při vyloučení ostatních možných příčin
l Diagnóza per exclusionem
l Vrozená x získaná porucha, primárně T x B lymfo ?
l Skupina chorob se stejnou manifestací, ze které s epostupně oddělují nově geneticky definované podjednotky (př. ICOS deficience – Grimbacher et al., Blood 2003)
l Zvýšené riziko autoimunitních chorob
l Nová klasifikace podle Warnatze (Blood 2002) – podle počtu přesmyknutých paměťových B-lymfocytů (CD19+CD27+IgM-IgD-)
l Vyšetření: KO+dif, rozšířený panel buněčné imunity včetně stimulací a burst testu, třídy a podtřídy protilátek, specifické protilátky, autoimunity ANA, ENA, anti-dsDNA, orgánové protilátky, kostní dřeň při podezřelých abnormalitách, genetická vyšetření – ICOS, poruchy B-lymfocytů s leaky fenotypem (IgH, CD79a, ), ICOS
l Léčba: substituce Ig IVIG/SCIG podle hladin, chemoprofylaxe podle funkčních testů, někdy kortikoidy při závažných autoimunitních projevech a tvorbě granulomů, transplantace kostní dřeně při nezvladatelném průběhu
l Prognóza: přes kvalitní substituci často horší kvalita života, autoimunní nemoci
DiGeorgeův syndrom
l Porucha funkce a variabilita počtu T-lymfocytů od normy do praktického chybění
l Spojení s poruchami příštítných tělísek a srdečními vadami, typická facies
l Genetický základ na 22q11, samotná porucha způsobena defektním zpracováním RNA ? (Nature 2004 – RNA microprocessor)
l Vyšetření: KO+dif, rozšířený panel buněčné imunity, stimulace, UZ krku (thymus) a srdce, základní třídy Ig, specifické protilátky
l Léčba: řešení srdeční vady, substituce Ig IVIG/SCIG podle hladin, chemoprofylaxe, transplantace kostní dřeně nebo thymu
l Prognóza: podle závažnosti srdeční vady a hloubky snížení počtu T-lymfocytů
Wiskott-Aldrichův syndrom
l Mutace genu pro WASP – protein nezbytný k tvorbě aktinového cytoskeletu (review Blood 2004) vede k poruše funkce T-lymfocytů, makrofágů a trombocytů (malé destičky !)
l Vyšetření: KO+dif (objem destiček !) základní/rozšířený panel buněčné imunity, hladiny tříd protilátek, kostní dřeň
l Léčba: chemoprofylaxe, substituce Ig podle hladin, transplantace kostní dřeně při závažných krváceních
l Prognóza: nejistá – ohrožení infekcemi i krvácením
SCID
l = severe combined immune deficiency, těžká kombinovaná imunodeficience
l Chybění a závažná funkční porucha všech/části populace T-lymfocytů, spojená podle typu poruchy s chyběním dalších buněčných populací (B-lymfo, NK buňky)
l I při normálních počtech B-lymfocytů je závažná porucha jejich funkce – chybí spolupráce s T-lymfocyty
l Různé možnosti klasifikace podle typu poruch, nejjednodušší podle buněčných populací
l T-B+ varianty
l T-B- varianty
l Různé typy dědičnosti – X-vázané, AR
l Příznaky (společné pro celou skupinu):
l Neobvyklé nebo oportunní infekce
– Nitrobuněčné baktérie – Mycobacterium spp. (vč. BCG), Listeria, Salmonella spp.
– Viry
– Kvasinky a plísně – Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans
– Paraziti – Pneumocystis carinii, Isospora belli, Microsporidium spp.
l Slabost / hubnutí / neprospívání
– Chronický průjem/malabsorpce, dermatitida, soor
l Vyšetření: KO+dif, hladiny tříd protilátek, rozšířený panel buněčné imunity, dále podle výsledků – stimulace, burst test, kostní dřeň, genetická vyšetření, HLA typizace
l Léčba: agresivní antimikrobní a antifungální léčba, pokrytí Pneumocystové infekce, transplantace kostní dřeně, PEG-ADA, genová terapie
l Prognóza: závažná, bez transplantace většinou infaustní
l X-vázaná SCID
– Porucha společného γ řetězce (common γ chain)
– Postihuje receptor pro IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21
– T-B+NK- SCID – růstové faktory pro T-ly i NK-bb
– Genová terapie (Paříž, Londýn, USA)
l AR-SCID
– JAK-3 deficience
– T-B+NK- SCID
l AR-SCID
– IL-7 deficience –růstový faktor T-lymfocytů
– T-B+NK+ SCID
SCID T-B+
l AR-SCID – selektivní CD8 deficience
– ZAP-70 deficience
l AR-SCID – MHC II deficience
– Chybění RFXAP, RFX3, RFXANK, CIITA
l AR-SCID – chybění podjednotky CD3ε
– Poslední popsaná SCID (Blood 2004)
SCID T-B-
l Všechny typy AR
l ADA-SCID, PNP-SCID
– Metabolické vady, T-B-NK- SCID
– Možnost farmakoterapie a genové terapie u ADA deficience
l Retikulární dysgeneze
l „Nude-mice“ syndrome
l RAG1, 2, Artemis mutace - T-B-NK+ SCID
– Omennův syndrom, u Artemis zvýšená radiosenzitivita
Odkazy, literatura
l www.emedicine.com/ped/ALLERGY_AND_IMMUNOLOGY.htm
l www.esid.org
l www.bloodjournal.org
l www.clinimmsoc.org/index.html
l www.immunology.org
l Stiehm – Immunologic Disorders in Infants and Children
l Rich – Clinical Immunology
l Krejsek, Kopecký – Klinická imunologie
l Bartůňková – Imunodeficience