Akutně probíhající vrozená metabolická porucha (VMP) u novorozenců a kojenců je často diagnostikována se zpožděním, protože se na tento typ chorob obvykle nemyslí; klinické příznaky bývají považovány za důsledek prenatální infekce nebo perinatálního poškození. Onemocnění připomínající sepsi, pneumonii nebo intoxikaci může probíhat jako akutní život ohrožující krize, vyžadující okamžitou intervenci, jindy je stav pacienta popisován jako nejasná kardiomyopatie, hepatopatie, encefalopatie, atd. Pozdní diagnostika a zahájení léčby přitom mohou vést k tragickým následkům.
Kumulativní incidence všech VMP se odhaduje na 1/500 novorozenců. Velký počet genetických defektů, postihujících různé biochemické metabolické cesty znemožňuje dobrou orientaci praktického lékaře v otázkách diagnostiky, strategie a účinné terapie; k získání potřebných informací poslouží např. útlá publikace Vademecum metabolicum od firmy Milupa (1).
Přes značnou rozmanitost jednotlivých poruch lze vymezit určité obecné principy: důsledkem enzymatického bloku jako nejčastější příčiny VMP je buď chybění výsledného produktu nebo hromadění fyziologických prekurzorů, eventuelně i zvýšení alternativních produktů. Protože se zbytková aktivita deficitního enzymu, endogenní produkce hromaděných metabolitů a aktivita náhradních metabolických cest u jednotlivých pacientů téže poruchy mohou značně lišit, bývá velmi rozmanitý i fenotyp onemocnění. Hlavním zdrojem hromaděných látek je jejich endogenní produkce; ke zhoršení situace vedou i další okolnosti, zvyšující katabolické děje, jako jsou např. přidružená choroba, horečka, hladovění nebo vakcinace.
Existuje mnoho způsobů klasifikace VMP; podle jednoho schématu se rozlišují 3 základní skupiny: 1) typ vedoucí k buněčné intoxikaci; sem patří jednak poruchy malých molekul, např. aminokyselin a organických kyselin (s klinickým průběhem buď akutním anebo chronickým, ale s akutní dekompenzací), jednak defekty velkých molekul, tj. choroby provázené střádáním metabolitů, 2) typ spojený s energetickým deficitem (poruchy mitochondriální a defekty oxidace mastných kyselin) a 3) typ smíšený (peroxisomální poruchy).
V souvislosti s VMP lze vymezit 5 důležitých kroků (2, 3):
I. Podezření - je to vůbec nejdůležitější moment v diagnostice VMP: příznaky provázející tyto choroby nejsou příliš specifické (nejasné akutní onemocnění po zcela bezpříznakovém období; letargie a koma; hypotonie; křeče, škytavka (zvl. nezvladatelné); apnoe a dýchací potíže; sepse, zejména vyvolaná E. coli; neobvyklý zápach; žloutenka; dysmorfie; organomegálie; pozitivní rodinná anamnéza, konsanguinita).
II. Ke správnému vyhodnocení stavu pacienta pomohou již informace z osobní anamnézy (poporodní latence příznaků u poruch metabolismu aminokyselin, mitochondriálních defektů a v cyklu močoviny; závislost na krmení, zejména na příjmu bílkovin a sacharidů; rychlá progrese neurologických příznaků; hematologické příznaky; přetrvávající hypoglykémie, hyperamonémie, metabolická acidóza; epizodické problémy provázející banální onemocnění) a rodinná anamnéza (podobné onemocnění nebo úmrtí, např. Reyeův syndrom nebo SIDS v rodině; příbuzenské sňatky; původ z izolovaných populačních skupin). K diagnostice dále přispějí výsledky fyzikálního vyšetření (faciální dysmorfie; katarakta, retinopatie; strukturní abnormality mozku; hypertrofická nebo dilatační kardiomyopatie; hepatomegalie; multicystické dysplastické ledviny; myopatie), výsledky počátečních screeningových testů (krevní obraz, elektrolyty, krevní plyny, deficit aniontů, tzv. anion gap, glukóza, kyselina močová; amoniak a laktát/pyruvát - u obou pozor na správnost odběru!; při testování moče zvl. ketony a redukující látky; aminokyseliny v plasmě; organické kyseliny v moči; pozn. je vhodné zamrazit 1-2 ml plasmy a 10-20 ml moče z akutního období pro dodatečné analýzy), screeningové testy vyššího stupně (např. karnitin, acylkarnitiny, mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem nebo lysosomální enzymy) a definitivní diagnostické testy (enzymové analýzy, DNA testy; někdy je nutná biopsie jater, svalu, apod.).
Po provedení screeningových testů je třeba diferenciálně diagnosticky zvážit možné kategorie VMP s neonatální prezentací, mezi než patří poruchy: mitochondriální - defekty při výrobě energie; v cyklu močoviny; lysosomální; peroxisomální; oxidace mastných kyselin; dále glykogenózy; organické acidémie; aminoacidurie; galaktosémie; neketotická hyperglycinémie; deficit molybdenového kofaktoru; Menkesova choroba; Loweho syndrom (zjednodušeně jsou to poruchy s příznaky: metabolické acidózy s deficitem aniontů; hypoglykémie; hyperamonémie bez acidózy; dysmorfie).
Metabolická acidóza je důležitým nálezem a východiskem pro další vyšetřovací algoritmy: 1) provázena normální hodnotou anion gap a hyperchlorémií svědčí pro ztráty bikarbonátu ledvinami nebo GIT; renální tubulární acidóza, obvykle proximální, může provázet galaktosémii, Loweho syndrom, aj., 2) v kombinaci se zvýšenou hodnotou anion gap vede k další diferenciaci v závislosti na hladině ketonů a glukózy. a) Deficit ketolátek a hypoglykémie provází poruchy oxidace mastných kyselin (později se často prezentují příznaky Reyeova syndromu nebo SIDS), b) zvýšené ketolátky a hypoglykémie je typický nález při organické acidurii nebo laktátové acidóze, c) ketonurie s hyperglykémií svědčí pro diabetes mellitus. Nález metabolické acidózy bez zvýšení organických kyselin a aminokyselin je indikací k vyšetření glykémie a laktátu/pyruvátu, a může pak vést k diagnóze poruchy glukoneogeneze, metabolismu pyruvátu, glykogenu nebo energetického metabolismu v mitochondriích..
Neurologické abnormality v anamnéze bez metabolické acidózy jsou indikací k vyšetření amoniaku: nález vyšších hodnot svědčí pro vrozené defekty v cyklu močoviny nebo tranzitorní poruchu (THAN). Kombinace normálního amoniaku a nízké hladiny kyseliny močové je typická pro deficit molybdenového kofaktoru (defekt xantinoxidázy a/nebo sulfitoxidázy), zvýšený glycin v plasmě a mozkomíšním moku bez dalších patologických nálezů vede k diagnóze neketotické hyperglycinémie.
Dysmorfické změny v neonatálním období jsou indikací k vyloučení peroxisomálních chorob (např. Zellwegerova cerebrohepatorenálního syndromu), poruchy oxidace mastných kyselin a glutarové acidémie typu II, Menkesovy choroby (defekt metabolismu mědi) nebo dvou lysosomálních poruch, tj. mukolipidózy II (I-cell disease) a glykogenózy typu II (Pompeho choroba).
Při volbě vyšetřovacího algoritmu a interpretaci výsledků je nutno brát v úvahu celý komplex metabolických pochodů a občas i nález zavádějících příznaků. Příkladem je propionová acidémie: kromě známek metabolické acidózy a deficitu aniontů může být tento defekt provázen symptomy a interpretován jako kongenitální hypertrophická pylorostenóza (dříve často i operovaná) (4). Důsledkem hromadění kyseliny propionové ve formě esterů-CoA je deficit acetyl-CoA (významného regulátoru cyklu močoviny a substrátu pro oxidativní fosforylaci), což vede k sekundární hyperamonémii a laktátové acidémii, často i hypoglykémii. Zvýšené vylučování konjugátů kyseliny propionové s karnitinem vede k jeho depleci a následnému snížení katabolismu mastných kyselin, a tím pak poruše tvorby energie.
III. Strategie způsobu stabilizace pacienta s podezřením na VMP je odvozena především z nálezu specifických metabolických abnormalit zjištěných počátečním screeningem, protože přesné určení typu choroby zatím chybí. K základním principům v této fázi patří: udržet převahu anabolických reakcí dodáním kalorií (postupně z 60 na 120-150 kcal/kg/den formou i.v. podání glukózy, insulinu, event. lipidů); pokud možno omezit exogenní přísun škodlivých látek zavedením diety s omezením proteinů, laktózy; zvýšit vylučování toxických metabolitů (dialýzou, výměnnou transfuzí krve); zvýšit zbytkovou aktivitu enzymu dodáním farmakologických dávek vitaminových kofaktorů; provést transplantaci poškozených orgánů.
IV. Specifická léčba je pokračováním stabilizační taktiky, ale je už více zaměřena na určitý typ defektu.
Typ „metabolické acidózy spojený s anion-gap“: korekce acidózy bikarbonátem (při jeho hodnotách <10 mmol/l); p.o. podání karnitinu, 100-200 mg/kg; vitaminoterapie: p.o. thiaminem v dávce 5-20 mg/kg (leucinóza); p.o. biotinem, 5-20 mg/den (deficit biotinidázy); i.m. kyankobalaminem, vit. B12, 1-2 mg/den (methylmalonová acidurie); p.o. riboflavinem, 200-300 mg/den (glutarová acidémie I a II).
Typ „hyperamonémie“: i.v. Na-benzoát a Na-fenylacetát, 250 mg/kg (ke zvýšení konjugace s glycinem a glutaminem); i.v. infuze argininu-HCl, 350 mg/kg (při poruchách cyklu močoviny); peritoneální nebo hemodialýza při 4násobně zvýšené nebo rychle stoupající koncentraci amoniaku.
Typ „křeče bez acidózy a bez hyperamonémie“: i.v. pyridoxin, 100-200 mg (při odpovědi 10-100 mg p.o./den); p.o. riboflavin, 200-300 mg/den (glutarová acidémie typ I); vysoké dávky benzodiazepinů a Na-benzoátu (neketotická hyperglycinémie).
Léčba by měla být koordinována týmem odborníků pro VMP, kam patří lékař, dietolog a později pak i sociální pracovník (jedná se vždy o chronickou chorobu, opakované hospitalizace, často dietní režim, hendikepující příznaky, atd.).
V. Genetické poradenství rodině včetně stanovení prognózy pro pacienta, rizika opakování u dalších potomků, možnosti prenatální diagnostiky a screeningu dalších členů rodiny je nedílnou součástí komplexního přístupu k VMP.
Postmortem dochází ve tkáních (zejména v játrech) k rychlým změnám, a proto by měly být vzorky k diagnostice VMP odebrány do 1-2 hod po smrti. Potřebný materiál zahrnuje 10-20 ml krve (zamrazit 1-2 ml alikvoty séra a plasmy; izolované erytrocyty uchovat při 4 oC, leukocyty při –20 oC), dále 20-30 ml moče a vzorek nitroočního moku (uchovat při –20 oC). Měla by být provedena kožní biopsie k založení kultury fibroblastů a tkáňová biopsie jater, svalů, event. myokardu, mozku, atd. (odebrat vzorky pro rychlé zamrazení v tekutém dusíku, fixaci glutaraldehydem pro elektronovou mikroskopii a fixaci formalinem pro světelnou mikroskopii).
1 Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum metabolicum, Manual of Metabolic Paediatrics. Milupa, Schattauer, 1999.
2 Hyánek J. Klinické a biochemické aspekty vrozených metabolických poruch. Avicenum 1991.
3 Blau N, Duran M, Blaskovics ME, Gibson, KM. eds, Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York, 2003, 2nd ed.
4 Katzman PJ, Arnold GL. Propionic acidemia presenting as pyloric stenosis. Clin Pediatr (Phila) 1995;34(11): 613-615.