Micuda, Stanislav
Poslední změna: 19.07. 2019

LivPharm - skupina Jaterní farmakologie

Výzkumná práce skupiny se zaměřuje na hodnocení jaterních účinků a kinetiky žlučových kyselin, cholesterolu a xenobiotik včetně stávajících nebo potenciálních léčiv. Pozornost je soustředěna na enzymové a transportní kaskády zodpovědné za produkci a sekreci žluče a na jejich regulační mechanismy, především nukleární receptory FXR, PXR a CAR.

 

Tvorba žluče je základní funkcí jater a při jejím narušení během jaterních a systémových onemocnění dochází k cholestáze, která je spojena s hromaděním toxických produktů metabolismu a xenobiotik s následnou akcelerací jaterní patologie s možností rozvoje zánětu, fibrózy a přechodu do cirhózy i vzniku hepatocelárního karcinomu. Kromě primárně cholestatických onemocnění typu primární biliární cholangitidy (PBC) a primární sklerotizující cholangitidy (PSC), vzniká porucha tvorby žluče především během aktivace zánětlivých dějů v játrech, či vlivem cholestatických látek včetně léčiv. Význam výzkumu v dané oblasti je akcentován stoupající incidencí jaterních onemocnění spojených s cholestázou, především těch, charakterizovaných kombinací zánětu a ztukovatění jater (NASH, nealkoholová steatohepatitida) v rámci obrazu metabolického syndromu, onemocnění postihujícího velkou část populace. Proto je v současnosti věnovaná nemalá pozornost komerční i akademické sféry na hledání vhodných látek, které by mohly zamezit rozvoji cholestázy a pozitivně modulovat vyvolávající patologii. Takováto účinná terapie prozatím neexistuje a jediným řešením zůstává v mnoha případech transplantace jater. I proto je nezbytně nutné hodnotit všechna léčiva už během vývoje, aby negativně neovlivňovala mechanismy tvorby žluče a asociovanou integritu membrán. 

 

Výzkum v posledním desetiletí ukázal, že v oblasti léčiv s možným příznivým účinkem na cholestatické mechanismy během různých jaterních patologií jsou to především látky ovlivňující nukleární receptory FXR (farnesoidní X receptor), PXR (pregnanový X receptor) a CAR (konstitutivní androstanový receptor). Tyto receptory jsou klíčové faktory regulace homeostázy lipidů a žlučových kyselin i adaptace jater na patologické změny. Cílem skupiny je proto výzkum látek schopných selektivní stimulace těchto receptorů ať už na bázi syntetické, tak i přírodní. Jejich účinek je následně ověřován v sérii in vitro i in vivo experimentů. Potenciální benefit těchto látek u cholestatických jaterních patologií je rovněž testován na relevantních myších a potkaních in vivo modelech NASH a intrahepatální cholestázy. Výsledky jsou porovnávány se stávajícími terapeutickými možnostmi, což umožní kvalifikovanou predikci možných přínosů pro další využití těchto látek. Sekundárním cílem je rovněž výzkum látek, které jsou již v běžném klinickém použití, ale v jiných terapeutických indikacích, což by v případě úspěchu mohlo výrazně urychlit jejich implementaci do stávajících terapeutických schémat a zvýšit zájem aplikační sféry.

S ohledem na předmět výzkumu jsou proto používané metody zaměřené nain vivohodnocení stavu jater (biochemické, histologické, ELISA), sekreci látek do žluče (LC-MS a další analytické metody, ELISA), expresi enzymů, transportérů a regulujících kaskád (RT-PCR, Western blot, imunohistochemie), v kombinaci s detekcí mechanizmů regulace (cellulární studie s transfekcí genů, miRNA, selektivními agonisty nebo antagonisty v kombinaci s RT-PCR a Western blotem).



 

Kalendář akcí

<září 2019>
poútstčtsone
26
27
28
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
1
2
3
4
5
6
Dnes: