Micuda, Stanislav
Poslední změna: 22.07. 2019

Výzkumné projekty

Experimentální terapie Nealkoholové steatohepatitídy a Intrahepatální cholestázy v těhotenství

Nealkoholová steatohepatitida (NASH) je časté onemocnění doprovázené řadou metabolických a kardiovaskulárních rizik. Intrahepatální cholestáza (ICP) je nejčastější onemocnění jater během těhotenství. Recentní práce demonstrují, že se v patofyziologii obou klinických situací se významně uplatňují modifikace homeostázy žlučových kyselin a jejich žlučové sekrece. Proto je u všech léčiv používaných u NASH, ICP nebo v léčbě průvodních rizik důležitá znalost jejich vlivu na dané mechanizmy. Primárním cílem této části je proto detailně studovat vliv látek často používaných v léčbě kardiovaskulárních a metabolických rizik u onemocnění doprovázejících NASH a ICP na mechanizmy tvorby žluče a homeostázu žlučových kyselin na relevantních zvířacích. Tato léčiva vykazují potenciál pro příznivé změny v procesech tvorby žluče, nicméně konkrétní informace v literatuře scházejí. Změny detekované na úrovni exprese zapojených enzymů, transportérů a nukleárních receptorů v játrech a ileu jsou proto korelovány s hladinami jednotlivých žlučových kyselin a dalších endobiotik v plazmě a žluči, a současně s histopatologickými změnami v játrech s cílem odhalit vzájemné patofyziologické vazby. Neméně důležité je popsání účinku plánovaných léčiv na zmíněné vazby u zdravých zvířat, jelikož daná léčiva jsou klinicky často používána i v situacích bez přítomnosti NASH nebo ICP. 
 

Jaterní účinky aktivace nukleárních receptorů PXR, FXR a CAR

Pregnanový X receptor (PXR) a Konstitutivní androstanový receptor (CAR) mají hlavní funkci v regulaci exprese enzymů a transportních proteinů zásadních pro metabolismus, distribuci a exkreci léčiv. Jejich stimulací jsou mimo jiné zprostředkovány lékové interakce založené na indukci metabolismu a exkrece. Farnesoidní X receptor (FXR) má centrální roli v regulaci syntézy a transportu žlučových kyselin. Jeho hlavní rolí je ochrana hepatocytů před toxickým vlivem kumulujících se žlučových kyselin během cholestatických onemocnění. Receptor je aktivován žlučovými kyselinami, což vede k supresi jaterní exprese enzymů zodpovědných za jejich syntézu z cholesterolu (např. CYP7A1, CYP8B1, nebo CYP27A1) a současně je indukována exprese transportních proteinů zprostředkujících exkreci žlučových kyselin z hepatocytů na apikální (BSEP) i bazolaterální membráně (MRP4, OSTalfa/beta). Kromě těchto účinků však PXR, FXR i CAR receptor vykazují při stimulace řadu účinků na intermediární metabolismus např sacharidů, lipidů, nebo cholesterolu, což prokázalo pozitivní účinky nejenom u cholestatických onemocnění, ale i u regenerace jater nebo NASH. Cílem této části výzkumu skupiny je proto hodnotit vliv aktivace zkoumáných nukleárních receptorů během různých fyziologických a patologických situací.  

Tato část je řešena v úzké spolupráci se skupinou prof. PharmDr. Petra Pávka, Ph.D. z Farmaceutické fakulty v Hradci Králové. 
 

Farmakokinetika léčiv v preklinických studiích.

Znalost farmakokinetických charakteristik studovaných léčiv, tj. absorpce, distribuce, metabolismu a exkrece, je základním předpokladem úspěšné farmakoterapie při minimu nežádoucích účinků a lékových interakcí. Naše skupina se proto dlouhodobě věnuje hodnocení kinetických parametrů (clearance, biliární a močová exkrece, distribuční objem, bilogický poločas eliminace a biologická dostupnost) u stávajících nebo nově vyvíjených léčiv. Základem je použití vhodných in vivo a in vitro modelů ve spojení s pokročilými analytickými a matematickými metodami. 

 


 

Kalendář akcí

<listopad 2019>
poútstčtsone
28
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
1
2
3
4
5
6
7
8
Dnes: